发布日期：2023-05-26 05:05 点击次数：116
主动脉夹层(Aortic dissection，AD)是一种致死性心血管疾病，其发病机制尚不解确，当今尚无有用药物休养。Betstrophin 3 (Best3)是betstrophin家眷在血管中的主要亚型，在血管病理经由中起着至关紧要的作用。然则，Best3在血管疾病中的作用尚不显着。
2023年5月19日，中山大学周家国和黄辉团队在Circulation（IF=40）在线发表了题为“Bestrophin3 Deficiency in Vascular Smooth Muscle Cells Activates MEKK2/3–MAPK Signaling to Trigger Spontaneous Aortic Dissection”的商论说文，该商议谋划了平滑肌细胞特异性和内皮细胞特异性的Best3敲除小鼠(诀别为Best3SMKO和Best3ECKO)，以检测Best3在血管病理生理中的作用。该商议发现东谈主AD样品和小鼠AD模子主动脉中Best3抒发裁减。跟着年齿增长，Best3SMKO而非Best3ECKO小鼠自愿发生AD， 72周龄时发病率达到48%。单细胞转录组数据的重新分析表露，纤维肌细胞(一种成纤维细胞样平滑肌细胞簇)的减少是东谈主类升型AD和动脉瘤的典型特征。与此一致的是，平滑肌细胞中阑珊Best3会减少纤维肌细胞的数目。
从机制上讲，Best3与MEKK2和MEKK3相互作用，这种相互作用扼制了MEKK2丝氨酸153位点和MEKK3丝氨酸61位点的磷酸化。Best3阑珊指引磷酸化依赖性扼制MEKK2/3的泛素化和卵白质盘活，从而激活下流有丝分裂原激活的卵白激酶信号级联。总之，这些商议发现揭示了Best3通过扬弃MEKK2/3降解在颐养平滑肌细胞表型障碍和主动脉结构完好性中的关节作用。Best3-MEKK2/3信号是一种新的AD休养靶点。
主动脉夹层(Aortic dissection，AD)是一种危及人命的心血管疾病，当主动脉离散时具有很高的发病率和示寂率。AD病是一种高度遗传的疾病，亦然自愿发生的(逍遥性)。血管平滑肌细胞(SMCs)邋遢器官的徐徐丧结怨细胞外基质(ECM)的降解是AD的主要特征。据报谈，与邋遢因素和ECM关连的基因突变或异常抒发可导致遗传性或逍遥性AD的发生。迄今为止，还莫得建树出有用的临床药物来防御AD病的进展。紧迫需要笃定导致主动脉变性的分子机制和细胞经由，以建树新的休养靶点或战略来防御AD。
在生理条目下，血管SMCs (VSMCs)保管在邋遢表型，以建壮血管功能和主动脉壁完好性。VSMC从邋遢表型到合成炎症表型的障碍被以为在AD中起着至关紧要的作用。一些使用单细胞RNA测序的商议仍是笃定了主动脉中的4个VSMC亚群。
除了邋遢型和合成型外，成纤维细胞样VSMC在VSMC东谈主群中也占很高的比例。这些成纤维细胞样VSMCs具有成纤维细胞和成纤维细胞的特质，因此被称为纤维肌细胞。值得防御的是，Wirka等东谈主最近的一项商议标明，纤维肌细胞在冠状动脉疾病中起保护作用，这标明VSMCs亚群对血管壁功能至关紧要。然则，久久精品人人妻人人爱纤维肌细胞是否参与阿尔茨海默病的发展仍然知之甚少。
Best3扼制主动脉夹层程度的机理暗示图（图源自Circulation）
Bestrophin家眷卵白由3个特征明确的成员(Bestrophin 1-3)构成。Bestrophin1和Bestrophin2主要在色素上皮细胞中抒发，这些基因的突变可指引黄斑养分不良。Bestrophin3 (Best3)是在心血管系统中抒发的主要亚型。Bestrophins率先被以为是Ca2+激活的Cl-通谈的候选者。然则，最近越来越多的笔据质疑这一不雅点，因为：(1)在异位抒发系统中纪录的跨膜电流特征与自然Ca2+激活的Cl-电流不同；(2) VSMCs中Best3的下调对Ca2+激活的Cl-电流无影响。值得防御的是，最近几项商议标明，Best3在颐养内皮细胞炎症、动脉迂任性VSMC凋一火中弘扬紧要作用，标明Best3可能是心血管疾病的紧要颐养因子。然则，到当今为止，还莫得体内笔据撑捏这一假定。
为澄莹解Best3在血管中的作用，该商议分析了VSMC和内皮细胞(EC)特异性Best3敲除小鼠的血管功能。该商议揭示了Best3在保管主动脉壁完好性中的紧要作用。商议成果标明阑珊Best3可指引小鼠自愿性AD。Best3缺失进犯了VSMC的表型颐养，裁减了主动脉纤维肌细胞的比例。进一步分析标明，Best3算作MEKK3和MEKK2的消声器。规复Best3或扼制MEKK2/3可进犯AD的进展。
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https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.063029
